Die Methodenvalidierung ist eines der wichtigen Instrumente der Qualitätssicherung. Denn sie weist schließlich nach, dass eine Analyse tatsächlich geeignet ist, eine definierte Aufgabe zu erfüllen. Und nicht zuletzt bilden Analyseergebnisse oftmals die Grundlage für weitreichende Entscheidungen mit Auswirkungen auf die Gesundheit, Umwelt oder wirtschaftliche Prozesse.
Bei der praktischen Umsetzung einer Methodenvalidierung und -verifizierung sowie von Methodentransfers müssen daher vielfältige Aspekte beachtet werden. Abhängig von der zu validierenden Methode müssen im ersten Schritte die Parameter der Validierung festgelegt werden. Die folgende Tabelle aus der ICH-Validierungsguideline gibt die Anforderungen wieder.
| Parameter | Identität | Verunreinigungen | Gehalt | |
|---|---|---|---|---|
| Quantitativ | Limittest | |||
| Richtigkeit „Accuracy“ | - | x | - | x |
Präzision „Precision“
| - | x x | - - | x x |
| Spezifität/Selektivität2 | x | x | x | x |
| Nachweisgrenze „LOD“ | - | 3 | x | - |
| Bestimmungsgrenze „LOQ“ | - | x | - | - |
| Linearität | - | x | - | x |
| Messbereich „range“ | - | x | - | x |
- Wird ein Laborvergleich durchgeführt, entfällt die Vergleichspräzision oder „Intermediate Precision“
- Ein Mangel an Spezifität kann durch ein zweites Verfahren kompensiert werden
- Notwendig in bestimmten Fällen
Analytische Methoden müssen unter bestimmten Bedingungen nicht im kompletten Umfang validiert werden. So kann für eine Formulierung mit unterschiedlicher Dosierung oder Füllvolumen ein Bracketing-Design angewendet werden. Der Bracketing-Ansatz muss den kompletten Arbeitsbereich aller Dosierungen (niedrigste und höchste Dosierung) umfassen. Diese reduzierte Vorgehensweise muss im Validierungsplan beschrieben werden.
Es wird zwischen Komplettvalidierung und produktspezifischer Validierung unterschieden. Letztere kann angewendet werden, wenn beispielsweise ein Produkt in mehreren Dosierungen bei gleicher Matrix verwendet wird oder wenn die gleichen Analyten bei verschiedenen Produkten eingesetzt beziehungsweise validiert werden müssen. Die produktspezifische Validierung erfordert eine Validierung in reduziertem Umfang. Spezifität, Wiederholungs- und Vergleichspräzision, sowie die Richtigkeit müssen mindestens geprüft werden. Die reduzierte Vorgehensweise im Validierungsplan beschrieben und erklärt werden.
In Arzneibüchern monographierte Analysenverfahren gelten als validiert. Dies gilt jedoch nur, sofern keine signifikanten Änderungen vorgenommen wurden. So wären beispielsweise chromatographische Verfahren mit geänderten Systemparametern neu zu validieren. Gleiches gilt für Analysenverfahren, die für Rohstoffe monographiert sind und für Fertigprodukte verwendet werden sollen. Auch die wären zu validieren.
Für die Methodenverifizierung wird gezeigt, dass die validierte Methode für die beabsichtige Anwendung geeignet ist. Das heißt zum Beispiel, dass für die pH-Wertmessung das System mit unterschiedlichen Pufferlösungen kalibriert wird und dass für chromatographische wie spektroskopische Verfahren die Einhaltung der SST-Parameter und die Präzision gezeigt wie auch für Reinheitsverfahren zusätzlich die Bestimmungsgrenze b wird.
Werden Prüfungen in unterschiedlichen Laboren durchgeführt, zum Beispiel wenn Teilarbeiten in Vertragslabore outgesourced sind, muss gezeigt werden, dass die Methoden in den weiteren Laboren korrekt installiert wurden. Dies kann entweder durch einen Methodentransfer mit denselben Chargen und denselben Standards, durch eine Revalidierung (Richtigkeit, Nachweis- und Bestimmungsgrenze, Wiederholungspräzision und Linearität) oder durch eine Co-Validierung durch das zusätzliche Labor erfolgen. Der einfachste Weg ist der Methodentransfer. Hierfür wird eine Risikobewertung durchgeführt und die kritischen Punkte in einem Transferprotokoll festgehalten. Sowohl das Transferprotokoll als auch des Transferparameter müssen vor dem Methodentransfer definiert werden. Hierbei müssen sich die Transferparameter auf die zu transferierende Methode beziehen. Zusätzliche Validerungsparametern wie Nachweis- und Bestimmungsgrenze können ebenfalls transferiert werden.
SGS INSTITUT FRESENIUS hat in seinen Laboren in Berlin und Taunusstein langjährige Erfahrung mit Methodenvalidierung und -verifzierung. Gerne erstellen wir für Sie ein passendes Angebot. Sprechen Sie uns an.
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