Die Stabilität ist eines der wichtigsten Qualitätsmerkmale eines Arzneimittels. Zugleich ist es eines der kritischsten. Stabilitätsstudien geben Informationen zu Qualitätsänderungen von Produkten, Wirkstoffen und Hilfsstoffen im Hinblick auf Lagerdauer, Temperatur, Feuchte und Licht. Anhand ihrer Ergebnisse können Mindesthaltbarkeit und ggf. Spezifikationen und Lagerungshinweise definiert und mittels Follow-Up-Stabilitäten auch nach der Zulassung gewährleistet werden. Auch für die erfolgreiche Entwicklung von Wirkstoffen und Produkten spielen Stabilitätsstudien eine große Rolle.
Stabilitätsstudien folgen den Vorschriften der ICH Guidelines (Q1A-Q1E). Im Abschnitt Q1A beschreibt diese die Anforderungen für die Klimazonen I und II, die u. a. in den USA, Europa und Japan vorherrschen.
Der WHO Technical Report Series 953, Annex 2 und regionale Guidelines aus speziellen Regionen wie z. B. der ASEAN Guideline on Stability Study of Drug Product regeln, was bei Arzneimitteln in den Klimazonen III und IV gilt.
Ziel der WHO-Stabilitätsguideline, der bisher im Draft-Status existiert, ist es, die Anforderungen für alle Klimazonen in einer Guideline zu erfassen. Annex 2, Tabelle 2 der Guideline beschreibt schon heute etwa 200 Länder mit ihren länderspezifischen Klimabedingungen. Diese müssen Unternehmen bei einer Langzeitlagerung berücksichtigen, wenn sie ihre Produkte global einreichen.
Die Klimazonen beschreibt die WHO-Guideline:
- Zone I : „temperate“ 21°C/45% RH (Relative Humidity)
- Zone II : „subtropical“ 25°C/60% RH
- Zone III: „hot/dry“ 30°C/35% RH
- Zone IVa: „hot/humid“ 30°C/65% RH
- Zone IVb : hot/ very humid“ 30°C/75% RH
Die ICH-Guideline fasst die Klimazonen I und II zu einer zusammen und definiert sie über die Worst Case-Bedingung, also 25°C/60% RH. Ebenso lassen sich die Klimazonen III, IVa und IVb mit 30°C/75% RH zu einer Worst-Case-Bedingung zusammenlegen. Für bestimmte Lagerbedingungen ist eine geringere Feuchte einzuhalten. Das gilt z. B. für Arzneimittel in semipermeablen Behältnissen.
Die folgende Tabelle zeigt ein typisches Prüfdesign, das den globalen Anforderungen entspricht:
Tabelle 1: Auslagerungszeitpunkte sind in Monaten angegeben.
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 | 36 | |
| 25°C/60% RH Langzeitstudie für Klimazone 1 | + | + | + | + | + | + | + | + |
| 30°C/65% RH Intermediate Studie | + | (+) | (+) | (+) | (+) | (+) | (+) | (+) |
| 30°C/75% RH Langzeitstudie für Klimazone IVB | + | + | + | + | + | + | + | + |
| 40°C/75% RH Beschleunigte Stabilitätsstudie | + | + | + | |||||
| 50°C Stress-Stabilitätsstudie | + | (+) |
Die Ziffern 0 – 36 beziehen sich auf die Zahl der Monate, in denen Muster an prüfrelevanten Stabilitätszeitpunkten ausgelagert und analysiert wurden. Die mit Klammern (+) gekennzeichneten Prüfpunkte bezeichnen eine „passive Lagerung“; hier wird die Probe nur bei Bedarf untersucht.
„Bracketing“ und „Matrixing“ lassen es zu, die Zahl der Prüfmuster unter bestimmten Bedingungen auf zwischen 30 und 50 % zu reduzieren. Diese extreme Reduktion setzt voraus, dass die Produkte sehr gut bekannt sind. Wir empfehlen zudem, das Verfahren im Vorfeld mit den Behörden abzustimmen.
Die ICH-Guideline Q5C gibt die Regeln für biologische bzw. biotechnologisch hergestellte Produkte vor. Hierzu zählen u. a. Produkte die Proteine, monoklonale Antikörper, konjugierte Proteinsysteme und Polypeptide enthalten. In der Regel handelt es sich um Makromoleküle, die in einem biotechnologischen Prozesses (BioPharmazeutika) produziert werden, z. B. durch Fermentation.
Die ICH Guideline Q5C entspricht mit ihren Anforderungen im Wesentlichen der ICH-Guideline Q1A. Aufgrund ihrer molekularen Eigenschaften erfordern die sogenannten „großen Moleküle“ neben den üblichen physikalischen und chemischen Methoden spezielle Analysentechniken. Dazu gehört, die Aktivität von Proteinen zu bestimmen oder Veränderungen an Seitenketten zu untersuchen.
Die Stabilität von biologisch und biotechnologisch hergestellten Produkten wird in der Regel für Lagerbedingungen bei Temperaturen von 2° C bis 8° C, -20° C, -60° C oder sogar noch niedriger untersucht. Insbesondere beim Transport ist die hohe Empfindlichkeit dieser Biopharmazeutika gegenüber Temperaturschwankungen zu beachten. Spezifische Untersuchungen, die die Bedingungen beim Transport simulieren, geben Aufschluss darüber, welche Beschränkungen für den Transport einzuhalten sind.
SGS INSTITUT FRESENIUS hat in seinem Labor in Berlin über 25 Jahre Erfahrung mit der Konzeptionierung, Durchführung und Bewertung von Stabilitätsstudien. Wir haben alle von den Guidelines vorgegebenen globalen Klimabedingungen in ausreichender Dimensionierung etabliert. In speziellen Schränken können wir flexibel die Transportstabilität überprüfen. Neben der Lagerung bieten wir selbstverständlich auch die Analytik der Muster an.
Gerne erstellen wir für Sie ein passendes Angebot. Sprechen Sie uns an.
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